Insuficiência Cardíaca - Remodelamento Cardíaco

                 Introdução

 

                 A remodelação ou remodelamento, pode ser definida como variações moleculares, celulares e intersticiais cardíacas, que vão se manifestar clinicamente por alterações no tamanho, na massa, na geometria e na função do coração, em resposta a uma determinada injúria.

                 Apesar de o processo de remodelação ocorrer em situações fisiológicas, como, por exemplo, o desenvolvimento normal do coração até a vida adulta, usualmente esse termo descreve alterações cardíacas patológicas que ocorrem como conseqüência de diversos estímulos.

                 A remodelação cardíaca envolve uma série de alterações morfológicas em resposta a determinado estímulo ou injúria. Inicialmente, esse processo pode ser adaptativo, mas, a longo prazo, uma das conseqüências da remodelação seria o aparecimento de progressiva disfunção ventricular, resultado de alterações genéticas, estruturais, bioquímicas e energéticas. Essas alterações culminam na deterioração da capacidade funcional do coração, a longo prazo, e no conseqüente aparecimento dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e morte súbita. 

                 Atualmente, prevalece o conceito de que o processo de remodelação ventricular desempenha papel fundamental na fisiopatologia da disfunção ventricular.

 

                 História Natural da Remodelação Cardíaca

 

                 O objetivo primário do processo de remodelação ventricular seria o de manter a função cardíaca estável frente a determinada injúria, como, por exemplo, isquemia, inflamação, alterações genéticas, e sobrecarga volumétrica ou de pressão. Um bom exemplo é o que ocorre após o infarto agudo do miocárdio. Simultaneamente à necrose das miofibrilas, há desintegração do colágeno interfibrilar. A perda desse tecido de sustentação torna a região mais propensa à distensão e, conseqüentemente, mais suscetível a deformações. Assim, pode ocorrer deslizamento de áreas musculares necróticas, com realinhamento dos miócitos na parede infartada. Como conseqüência, há afilamento da região infartada e aumento do raio (dilatação) da cavidade. Essa dilatação ventricular aguda, caracterizada por adelgaçamento e distensão da parede infartada, é denominada de expansão do infarto. Em conseqüência à expansão, o ventrículo infartado pode assumir configuração globalmente arredondada, o que, por sua vez, aumenta a tensão (estresse) parietal ventricular. Devemos considerar que, após o infarto, é comum encontrarmos queda da fração de ejeção e do volume sistólico. Com a dilatação, o coração recebe maior volume e, assim, apesar da queda funcional, pode manter o volume sistólico. Além disso, a dilatação ventricular aguda resultante da expansão aumenta a tensão diastólica (pré-carga) e, desse modo, via mecanismo de Frank-Starling, pode restaurar a função cardíaca, sem aumento da pressão de enchimento ventricular.

                 Cronicamente, devemos considerar que, em corações normais, tanto a tensão sistólica como a diastólica são máximas na região medial do ventrículo, de valor intermediário na base e de valor mínimo no ápice. Já em corações infartados, conseqüentemente à expansão, o ventrículo perde sua forma elíptica normal, assumindo configuração esférica. Nesse novo formato, há aumento importante da tensão parietal no ápice, de forma a igualá-la aos valores da região medial, embora aqui também ocorra aumento de seus valores. Além dessa redistribuição de forças, verifica-se aumento significativamente maior da tensão parietal na diástole que na sístole. Acredita-se que o aumento desse estresse estimularia a replicação dos sarcômeros, preferencialmente em série. Comumente, em função da interação desses fatores, a relação raio da cavidade/espessura da parede aumenta, caracterizando hipertrofia ventricular do tipo excêntrico. Assim, essa dilatação ventricular crônica, secundária à hipertrofia excêntrica, seria uma adaptação que permitiria a manutenção da função ventricular, em contraposição ao aumento do estresse parietal.

                 Dessa forma, após infarto agudo do miocárdio, o processo de remodelação caracteriza-se, clinicamente, por aumento da cavidade ventricular. Na fase aguda do infarto, a dilatação ventricular é conseqüência do processo de expansão do infarto, enquanto a dilatação cavitária tardia é conseqüência do processo de hipertrofia excêntrica. Inicialmente, haveria manutenção da função ventricular. Cronicamente, entretanto, com a continuidade e/ou com a progressão do processo, ocorreriam diversas alterações genéticas, bioquímicas e estruturais, que resultariam em disfunção ventricular progressiva.

  História natural da remodelação ventricular. 

 

 

                 Fatores Determinantes da Remodelação Cardíaca

                

                 O processo de remodelação ventricular é influenciado por diversos estímulos. Fatores mecânicos (sobrecarga hemodinâmica pressórica ou volumétrica), bioquímicos (angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral, interleucinas 1 e 6, fator de crescimento transformador ß1, fator de crescimento símile-insulina 1, óxido nítrico, cálcio, estresse oxidativo) e genéticos (cardiomiopatia hipertrófica e dilatada) podem tanto desencadear como regular a remodelação cardíaca.

                 Independentemente do estímulo, uma das características mais marcantes do processo de remodelação é a modificação do padrão de expressão de diversas proteínas, com a re-expressão de genes do período fetal, tais como o peptídio natriurético atrial, a enzima conversora da angiotensina e as isoformas fetais das proteínas contráteis. As causas e as possíveis vantagens ou desvantagens desse comportamento ainda não estão suficientemente esclarecidas. Aceita-se, entretanto, que a expressão genética fetal seja tanto um marcador como um dos mecanismos propriamente envolvidos na progressão do processo de remodelação cardíaca, até o aparecimento da disfunção ventricular.

 

                 Mecanismos de Disfunção Ventricular na Remodelação

 

                 Embora seja amplamente aceito que a remodelação ventricular resulte em deterioração progressiva da função ventricular, os mecanismos responsáveis por esse fenômeno ainda não estão completamente esclarecidos. Os potenciais fatores serão discutidos a seguir.

 

                 Morte celular

                 A perda progressiva de miócitos está presente em vários modelos de remodelação cardíaca e pode participar da deterioração da função ventricular. Podemos identificar dois mecanismos de morte do miócito: a necrose e a apoptose, ou morte celular programada. Na necrose ocorrem alterações de membrana e do volume celular com perda precoce da estrutura celular e processo inflamatório adjacente. Na apoptose ocorre degradação nuclear (que não ocorre na necrose), pouca reação inflamatória e a perda estrutural da célula se faz tardiamente.

                 A participação dos dois diferentes mecanismos de morte celular na deterioração da função cardíaca vem sendo estudada em diversos modelos experimentais, no entanto a exata participação ou contribuição dos diferentes mecanismos de morte celular no processo de remodelação e disfunção ventricular ainda é controversa.

 

                 Alterações das proteínas contráteis

                 O processo de remodelação ventricular caracteriza-se por alterações da miosina, uma proteína contrátil composta de um par de cadeias pesadas (a e ß) e dois pares de cadeias leves. Dependendo da composição das cadeias, podemos identificar três isoenzimas (V1, V2 e V3) no miocárdio de diferentes espécies. Essas isoenzimas possuem os mesmos pares de cadeias leves, variando apenas em relação à composição das cadeias pesadas (aa nas V1, aß nas V2 e ßß nas V3). A capacidade ATPásica da miosina depende de sítios ativos localizados nas cadeias pesadas, possuindo a fração a a maior capacidade ATPásica. Portanto, a composição das isoenzimas determina a capacidade contrátil do miócito. Durante a remodelação, além de haver predomínio da forma fetal das cadeias leves da miosina, usualmente ocorre aumento da isoforma V3, acompanhado de diminuição da isoforma V1. Esse fenômeno poderia justificar a depressão funcional que acompanha a remodelação.

 

                 Fibrose

                 Os miócitos representam apenas 30% do número total de células miocárdicas, sendo as outras células as musculares lisas dos vasos, as endoteliais e os fibroblastos, entre outras. Circundando e interligando todas essas estruturas está uma complexa e organizada rede de colágeno. As fibras de colágeno encontradas no interstício são predominantemente dos tipos I e III (95% do colágeno total), as quais formam a rede fibrilar em volta dos miócitos e das estruturas vizinhas. As principais funções dessa rede seriam: regular a apoptose, resistir às deformações patológicas, manter o alinhamento das estruturas e regular a distensibilidade cardíaca e a transmissão de força durante o encurtamento da fibra cardíaca. Portanto, o tecido colágeno é um importante modulador tanto da função cardíaca diastólica como da função sistólica.

                 Já está bem documentado que há acúmulo de colágeno (fibrose) em diversas situações patológicas, como, por exemplo, no infarto agudo do miocárdio, na cardiopatia hipertensiva e na cardiopatia dilatada. Nessas condições, a fibrose está associada à deterioração da função ventricular. Em adição, em estudo que utilizou pacientes com doença cardíaca hipertensiva, a administração de inibidor de enzima conversora da angiotensina reduziu a quantidade de colágeno miocárdico. Esse efeito foi acompanhado de melhora significativa da função diastólica, independentemente da redução da hipertrofia cardíaca.

 

                 Alterações das metaloproteases

                 Usualmente, as fibras colágenas são firmemente justapostas, com fortes ligações químicas e resistentes à degradação causada pela maioria das proteases. Algumas enzimas, entretanto, possuem atividade colagenolítica, entre as quais se destacam as metaloproteases. Essas enzimas encontram-se em formas inativas (proenzima latente), podendo ser ativadas por uma série de estímulos, como mecânicos, isquêmicos, angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral e interleucina 1, entre outros. A alteração da atividade dessas enzimas está relacionada com a disfunção ventricular.

 

                 Alterações da via beta-adrenérgica e do transporte de cálcio

                 Em condições patológicas, em que ocorrem remodelação e disfunção cardíacas, já foram identificadas diversas alterações, tanto na via beta-adrenérgica como no trânsito de cálcio: diminuição da concentração de receptores ß1, diminuição dos níveis de proteína Gs, diminuição da atividade da adenil ciclase, alterações dos canais intracelulares de cálcio, aumento dos níveis de proteína Gi, diminuição dos níveis de calmodulina quinase, e fosforilação da fosfolambam e da SR-Ca⁺⁺-ATPase. Portanto, a via beta-adrenérgica e o trânsito de cálcio provavelmente desempenham papel crítico na deterioração da função cardíaca no coração remodelado.

 

                 Citoesqueleto

                 O citoesqueleto é formado por diversas proteínas, que contribuem para a manutenção da geometria, da integridade estrutural e da resistência mecânica dos miócitos cardíacos. Além disso, esse componente desempenha importante papel na transmissão de sinais da membrana celular ao núcleo. Dependendo da estrutura e da função, essas proteínas podem ser divididas em quatro grupos:

Esqueleto Sarcomérico: Titina , Proteina C, alfa actina, miomesina;

Esqueleto "verdadeiro": Tubulina, desmina, actina;

Proteinas associadas a membrana: Distrofina, espectrina, talina e vinculina;

Proteinas do Disco Intercalado: Desmina, caderinas, cateninas, conexinas.

                 Modelos experimentais em animais com insuficiência cardíaca já demonstraram alterações estruturais envolvendo todos os grupos de proteínas do citoesqueleto. Especula-se que as anormalidades do citoesqueleto desempenham papel importante na deterioração da função cardíaca no coração remodelado.

 

                 Déficit energético

                 Outro fator responsável pela alteração da função cardíaca é o déficit energético, que resulta do desequilíbrio entre oferta e consumo de oxigênio. Já foram identificadas diversas alterações na remodelação, que se manifestam com a diminuição da produção de ATP: alterações funcionais mitocondriais, decréscimo da razão entre a área de superfície dos capilares e o volume das células miocárdicas, aumento da distância para a difusão de oxigênio entre os capilares e as mitocôndrias, redução do tônus dos vasos, diminuição da reserva coronariana e aumento do consumo de oxigênio. Em conseqüência, todas as proteínas miocárdicas com capacidade ATPásica, como as da cadeia pesada da miosina e as responsáveis pela captação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, podem apresentar déficits em suas funções, com deterioração tanto da função cardíaca sistólica como da diastólica.

 

                 Hipertrofia e alterações geométricas

                 Como já discutido anteriormente, um dos principais mecanismos pelos quais o miócito se adapta a um determinado estímulo é o processo de hipertrofia. Usualmente, o padrão existente nas fases avançadas de disfunção ventricular é o do tipo excêntrico, embora a relevância desse achado permaneça indeterminada.

                 No modelo de ratos submetidos a constrição da aorta, aproximadamente 50% dos animais desenvolveram dilatação ventricular esquerda, acompanhada de sinais de insuficiência cardíaca, como edema pulmonar, enquanto o outro grupo permaneceu com um padrão concêntrico de hipertrofia, sem sinais de edema. O estudo da função contrátil não demonstrou quaisquer diferenças entre os grupos. Os autores concluíram que, apesar de a capacidade intrínseca do músculo na geração de força (função miocárdica) ser igual entre os grupos, os ratos com insuficiência cardíaca apresentavam função da câmara ventricular deprimida, provavelmente por aumento da pós-carga. Desse modo, o próprio processo de remodelação, pelas mudanças geométricas ocorridas, poderia comprometer a função global do coração.

 

 

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Último Update: 20 de janeiro de 2010

 

1º Edição deste capítulo em julho de 1999