Doença Arterial Coronariana

Doença Arterial Coronariana - Miocárdio Hibernante e Atordoado

Miocárdio atordoado

O miocárdio atordoado é caracterizado por depressão persistente da contração cardíaca, apesar do restabelecimento do fluxo coronário, que ocorre após curto período de isquemia miocárdica. O fenômeno de miocárdio atordoado foi inicialmente descrito por Heyndrickx e colaboradores, que demonstraram, em cães acordados, que a função mecânica regional permanecia deprimida por um período de várias horas quando da realização de oclusões coronárias de apenas poucos minutos e quanto mais longo o período de oclusão maior era o período de disfunção mecânica. Os achados demonstrados experimentalmente não causaram, de início, grande repercussão científica, pois careciam de situações clínicas correlatas, até o advento do tratamento trombolítico no infarto agudo do miocárdio.

Mecanismos do miocárdio atordoado

A disfunção miocárdica que ocorre após um episódio isquêmico tem etiologia multifatorial. Entre os mecanismos propostos, estão:

a) inadequada produção e utilização de fosfatos de alta energia;

b) insuficiente perfusão miocárdica (subendocárdica);

c) lesão mediada por radicais livres de oxigênio e;

d) alterações no metabolismo e homeostase do cálcio.

Tem-se, também, sugerido que o miocárdio atordoado possa ocorrer em função de denervação simpática funcional, reperfusão heterogênea, anormalidades no processo excitação/contração, perda da atividade de creatino-quinase miofibrilar, e dano à matriz do colágeno extracelular.

Na prática, o conceito de miocárdio atordoado esclarece os achados clínicos em pacientes em quem, apesar de reperfusão miocárdica satisfatória, após oclusão coronária aguda, não se verifica imediata recuperação da função contrátil.

A recuperação da contratilidade no miocárdio atordoado

A evidência da presença de miocárdio atordoado em diversas situações clínicas faz com que seja crescente o interesse pelo tempo necessário para a completa recuperação contrátil do segmento atordoado. Mais do que isso, hoje pergunta-se de que maneira seria possível modular o miocárdio atordoado e reduzir o tempo até sua recuperação. Em algumas situações, como, por exemplo, após angioplastia por balão, isso é irrelevante, pois dificilmente haverá repercussão clínica da disfunção que ocorre nessa situação. Entretanto, em um paciente submetido a cirurgia cardíaca que apresente grau maior e mais prolongado de miocárdio atordoado, o tempo necessário para a recuperação da função contrátil implicará a necessidade de drogas inotrópicas, suporte mecânico em alguns casos, internação prolongada sob terapia intensiva e, conseqüentemente, maior morbidade.

O tempo para recuperação contrátil em modelos animais submetidos a períodos distintos de isquemia mostrou-se variável, mas comumente relacionado ao tempo da própria isquemia.

Uma das situações de maior interesse no estudo do tempo de recuperação do miocárdio isquemico, está relacionada à presença de miocárdio atordoado pós-trombólise. Vários estudos demonstram que ocorre pouca recuperação da contração no período agudo (até 24horas pós trombólise), sendo necessários até dez dias após a reperfusão para recuperação total.

Além do infarto agudo do miocárdio, em outras situações também tem sido realizada avaliação do tempo para recuperação do miocárdio atordoado. Em pacientes com angina instável, epísódios curtos de angina demonstraram alterações segmentares por apenas poucas horas. Em comparação, pacientes com dor mais prolongada apresentaram disfunção por até 24 horas.

Em pacientes com isquemia induzida por exercício, o tempo de recuperação da função parece ser rápido, entre 1 a 2 horas após o término do exercício.

Pode-se concluir que a melhora da função contrátil é principalmente dependente da duração da isquemia. Em pacientes submetidos a isquemia mais prolongada, torna-se particularmente difícil a previsão do tempo necessário para recuperação da função. Quando clinicamente necessário, o uso de drogas inotrópicas poderá recrutar a reserva inotrópica presente no miocárdio atordoado, melhorando, assim, o desempenho sistólico do coração. Essas drogas não têm capacidade de modular o tempo em que o miocárdio permanecerá atordoado, servindo apenas como apoio. Da mesma maneira, auxílio mecânico poderá ser utilizado em situações mais graves. É importante salientar que, distintamente do que ocorre no miocárdio hibernado, não há evidências de que o uso de inotrópicos nessa situação seja deletério, já que o fluxo miocárdico na região com disfunção está normal. No miocárdio hibernado, o uso de agentes inotrópicos causa, inicialmente, melhora da contração, mas como há aumento do consumo de O₂ e não há reserva coronária adequada, há agravamento da isquemia com conseqüente piora da contração.

Tem se estudado experimentalmente a modulação do tempo de recuperação do miocárdio atordoado, com o uso dos IECA, os bloqueadores AT1 e alguns bloqueadores do Cálcio. Entre essas substâncias, os inibidores da enzima conversora da angiotensina são os mais estudados e, possivelmente, os de maior aplicação clínica.

Na oclusão aguda da artéria coronária, há ativação do sistema renina-angiotensina, seja por ação reflexa direta no miocárdio isquêmico ou por queda na pressão arterial. Essa ativação resulta na maior formação de angiotensina II e aumento da degradação da bradicinina. Com a redução de bradicinina há menor produção de prostaglandina, que, por sua vez, apresenta atividade protetora no miocárdio isquêmico, reduzindo o efeito de miocárdio atordoado. Essa atividade está presente tanto na estimulação endógena de sua produção como na administração exógena. Logo, a ativação do sistema renina-angiotensina leva não só ao agravamento da isquemia como também à potencialização do miocárdio atordoado .

Os estudos realizados com inibidores da enzima conversora da angiotensina demonstram que a atenuação do miocárdio atordoado ocorre com o uso da droga antes da oclusão ou imediatamente antes da reperfusão. Drogas que bloqueiam a produção de óxido nítrico não são capazes de diminuir o efeito benéfico dos inibidores da enzima conversora da angiotensina, demonstrando que é realmente o aumento de prostaglandina e não de óxido nítrico que exerce efeito protetor miocárdico.

Até o momento, não dispomos de estudos clínicos em grande escala, randomizados, que justifiquem o uso de alguma droga com o objetivo específico de reduzir o tempo de recuperação do miocárdio atordoado.

Miocárdio hibernado

O miocárdio hibernado é o resultado da resposta do coração à redução do fluxo coronário, caracterizando-se por diminuição, em grau variado, de sua capacidade de contração; isso ocorre na ausência de necrose celular, e tipicamente é revertido pela restauração do fluxo sanguíneo coronário. Na situação clínica encontra-se comumente em presença de insuficiência coronária, aguda ou crônica, na dependência de lesão obstrutiva aterosclerótica.

Mecanismos

A relação entre fluxo coronário e função contrátil tem sido examinada em preparações experimentais com obstrução parcial para o estudo do miocárdio hibernado. A função mecânica cardíaca guarda relação gradual com o fluxo coronário. Através de experimentos, pode-se observar que pequenas reduções do fluxo endocárdico, já se associam à diminuição da contração. O fluxo coronário epicárdico é menos preciso em refletir a perfusão do miocárdio como um todo; porém, do ponto de vista clínico, é, com freqüência, o único parâmetro que pode ser avaliado. Somente reduções do fluxo coronário epicárdico de aproximadamente 70% são capazes de produzir alterações mecânicas na função cardíaca global. A ausência de contração em repouso, porém, não indica, necessariamente, necrose, visto que o uso de estímulos apropriados, tais como potenciação extra-sistólica ou epinefrina, restaura a contração, provando a existência de uma reserva de contração.

Do ponto de vista metabólico, a redução progressiva do fluxo coronário causa depleção de trifosfato de adenosina, fosfocreatina, da carga total de nucleotídeos, acúmulo de lactato tecidual, queda do pH e do PO₂ local. Uma observação interessante foi a de que a produção de lactato pelo miocárdio isquêmico se estabiliza após 60 minutos da indução da isquemia por redução parcial do fluxo coronário, e pode mesmo passar a extração. Isso sugeriria que a demanda de oxigênio miocárdico diminuiu, que as fontes de glicose anaeróbica foram esgotadas ou que as fontes de fosfatos de alta energia foram restauradas. Porém, aumentando a freqüência cardíaca, torna-se a produzir lactato, o que indica que as reservas de glicólise não estavam esgotadas. Notou-se, também, nesses estudos, que a concentração de fosfocreatina tecidual se recompõe depois de aproximadamente 60 minutos de isquemia miocárdica. Esse é um fenômeno notável: a fosfocreatina estaria sendo originada de estoques de trifosfato de adenosina mitocondrial, o que indica que, no miocárdio hibernado, a capacidade de geração de energia se encontra parcialmente preservada.

A questão da depressão mecânica do miocárdio hibernado pode ser interpretada sob dois pontos de vista. De um lado, a depressão mecânica é considerada conseqüência direta da diminuição da oferta de oxigênio miocárdico; ou seja, a contração depende linearmente do suprimento energético oferecido ao coração. De outro lado, a depressão da contração seria um processo ativo, que excede a redução do suprimento energético, com a finalidade de se ajustar a essa restrição e, de fato, proteger o músculo miocárdico, que, de outro modo, evoluiria fatalmente para necrose. Embora não tenham sido identificados mediadores específicos desse tipo de ação, esse ponto de vista alternativo não pode ser descartado.

Mais recentemente, foi também demonstrado que células endocárdicas e células endoteliais vasculares em meio hipóxico podem produzir redução reversível da contratilidade de miócitos cardíacos; o efeito do meio sobre as células não foi atribuído aos agentes endoteliais conhecidos, sugerindo que o endotélio em hipoxia provoca inibição transitória da contratilidade, provavelmente um mecanismo implicado na fisiopatologia do miocárdio hibernante.

Ao identificar a condição clínica de miocárdio hibernado, faz-se mister considerável revisão nos critérios de indicação da cirurgia de revascularização miocárdica e dos demais procedimentos, com o objetivo de reperfundir o miocárdio isquêmico. Inicialmente, a presença de severa disfunção ventricular esquerda em repouso caracterizava importante contra-indicação à revascularização miocárdica por se acreditar que a disfunção ventricular era causada por tecido miocárdico irreversivelmente lesado; entretanto, vários estudos demonstraram que a disfunção ventricular não é necessariamente contra-indicação à cirurgia e que a função mecânica do miocárdio hibernado melhora após a adequada reperfusão miocárdica. Além disso, o "Coronary Artery Surgery Study" (CASS) demonstrou, claramente, que os pacientes com importante disfunção ventricular e submetidos a revascularização miocárdica foram os que apresentaram melhor sobrevida e que as mais acentuadas modificações na função ventricular foram as verificadas nos pacientes portadores das maiores disfunções.

Métodos de identificação do miocárdio viável

A diferenciação entre miocárdio isquêmico viável e não-viável pode ser extremamente difícil. Clinicamente, devemos considerar a presença de angina como sinal de músculo viável. Esse sinal torna-se ainda mais importante quando consideramos que os métodos usualmente empregados para estudo de viabilidade apresentam 10% a 15% de resultados falsos-negativos. A rigor, a prova definitiva de viabilidade miocárdica é a restauração da contração cardíaca após o restabelecimento do fluxo coronário, seja por angioplastia ou revascularização cirúrgica. Isso, porém, não serve como método para se tomar decisões terapêuticas. Os métodos diagnósticos habitualmente podem ser divididos entre aqueles que avaliam reserva inotrópica e os que avaliam a perfusão por meio de marcadores radioativos.

Inicialmente, utilizou-se a potenciação pós-extra-sistólica e a injeção de agentes inotrópicos positivos para identificar o miocárdio viável com base na restauração da contração segmentar analisada por sensores colocados diretamente sobre o epicárdio em condições experimentais, ou pela análise da mobilidade da parede ventricular em ventriculografia contrastada convencional. Mais recentemente, ventriculografias radioisotópicas vêm sendo utilizadas com o mesmo propósito. No entanto, o valor prático desses métodos não está definido. Seu caráter invasivo (ventriculografia contrastada) e a falta de definição precisa de sua sensibilidade e especificidade (ventriculografia radioisotópica) limitam consideravelmente seu uso rotineiro.

Dentre os exames que avaliam a reserva inotrópica, a ecocardiografia de estresse apresenta crescente aplicação na prática clínica. A presença de resposta dos segmentos hibernados com melhora da contração à estimulação por catecolaminas é fato bastante estudado. Essa resposta é um processo instável e temporário, devido ao comprometimento da reserva coronária. Por essa razão, o miocárdio hibernado apresenta resposta bifásica à infusão de inotrópicos. Durante a infusão de baixa dose de dobutamina, por exemplo, uma região hipocontrátil, porém viável, irá apresentar melhora de sua função. Com o aumento da dose, esse segmento tornar-se-á isquêmico pela incapacidade de a coronária aumentar o fluxo sanguíneo (ausência de reserva) e apresentará hipocontratilidade mais acentuada. Além da dobutamina, esse exame pode ser realizado com estresse físico ou com dipiridamol em pacientes que apresentem contra-indicação ao estresse, seja químico ou físico. O protocolo com dobutamina, mais habitualmente usado, apresenta sensibilidade e especificidade acima de 80% para detecção de segmentos que irão apresentar melhora da função após revascularização.

No momento, o exame padrão para a avaliação da viabilidade miocárdica é a tomografia por emissão de pósitrons. Com esse método, é possível avaliar não só o fluxo como também o metabolismo no músculo cardíaco. Como marcador da perfusão, costuma-se utilizar amônia marcada (¹³NH₃). Com o uso de F-18-deoxiglicose, marca-se a captação de glicose pela célula cardíaca, o que denota presença de metabolismo. Áreas infartadas são caracterizadas pela concordância das imagens com amônia e glicose; ou seja, não há perfusão e não há metabolismo na região. No miocárdio hibernado, há discordância entre as imagens de metabolismo e fluxo. Foi observado aumento da captação da glicose, com redução do fluxo. O aumento da captação de glicose pelo músculo deve-se ao fato de, nessas regiões, o metabolismo deixar de ser realizado preferencialmente com ácidos graxos para ser realizado com glicose. A presença de discordância metabolismo/fluxo no estudo com tomografia por emissão de pósitrons é ótimo fator com valor prognóstico de recuperação da função sistólica após revascularização. Em uma meta-análise de seis estudos, compreendendo 146 pacientes, Bonow demonstrou que o valor prognóstico positivo dessa discordância para recuperação da função após revascularização é de 82%, e que o valor preditivo negativo é de 83%. Apesar das grandes vantagens oferecidas pela tomografia por emissão de pósitrons em termos de resultados, essa técnica encontra-se disponível em poucos centros no mundo.

A cintilografia com tomografia por emissão de fóton único (SPECT) utilizando tálio 201 representa, em nosso meio, a maneira mais usada para a identificação clínica do miocárdio isquêmico viável e não-viável. O princípio dessa técnica baseia-se na rápida eliminação da substância radioativa da zona normal e numa eliminação mais lenta da zona isquêmica, obtidos sob condição de estresse físico ou injeção de substâncias químicas (dipiridamol, adenosina). A velocidade da eliminação do traçador não é apenas dependente da presença de estenose coronária, mas também do fluxo sanguíneo miocárdico regional e da concentração de tálio 201 no sangue. Podem ser usados o método planar, no qual a imagem é obtida em cada um dos três planos convencionais, ou o método tomográfico, no qual vários cortes são estudados em cada um dos três planos; essa técnica aumenta a sensibilidade para detecção dos defeitos de perfusão. Os defeitos de perfusão induzidos sob estresse são caracterizados como reversíveis, parcialmente reversíveis ou fixos.

Defeitos reversíveis são aqueles não mais visíveis nas imagens de redistribuição, três a quatro horas após a injeção; indicam, habitualmente, miocárdio isquêmico porém viável. Defeitos parcialmente reversíveis implicam que certo grau de melhoria ocorre na redistribuição, porém defeitos residuais são ainda visíveis. Estes podem representar redução na extensão da anormalidade, na intensidade da mesma, uma combinação de ambos ou alterações em uma área diferente, porém no mesmo território vascular. Defeitos parcialmente reversíveis indicam combinação de áreas necróticas e áreas viáveis. Finalmente, defeitos fixos são os que demonstram imagens idênticas imediatamente após o estresse e depois de quatro horas. Defeitos fixos habitualmente indicam áreas de necrose, porém várias evidências recentes sugerem que defeitos fixos vistos nas quatro horas não necessariamente indicam tecido fibroso, mas podem refletir isquemia. Técnicas de reinjeção têm sido também utilizadas para melhorar a sensibilidade do método. O paciente recebe reinjeção de uma dose muito menor imediatamente antes de as imagens de quatro horas serem obtidas. Tem-se sugerido que esse método, comparativamente ao método convencional de imagem de quatro horas, é mais preciso na identificação da viabilidade miocárdica.

Uma questão fundamental é quanto de miocárdio é viável. Tentar quantificar a porcentagem de miocárdio viável e não-viável numa zona com restrição de fluxo coronário torna-se um ponto de fundamental importância prática e que não está claramente resolvido.