Clofibrato

Nome Comercial: Sinteroid (Biobreves) comp. 500mg.

 

Benzafibrato

Nome Comercial: Cedur (Roche) comp. 200mg; Cedur retard (Roche) 400mg

 

Fenofibrato

Nome Comercial: Lipanon(Farmasa) Comp. 250mg; Lipidil (Farmalab Chiesi) Comp. 200mg.

 

Genfibrozil

Nome comercial: Genfibrozila (Biosintética) comp. 600mg;  Lopid ( Pfizer) comp. 600, 900mg

 

Etofibrato

Nome comercial:Tricerol (Pharmacia Brasil)

 

Ciprofibrato

Nome comercial: Lipiless (Biolab) comp. 100mg; Oroxadin (Sanofi-Synthelabo) comp. 100mg.

                 Introdução

 

                 Os fibratos constituem um grupo de drogas hipolipemiantes, derivadas do ácido fíbrico, dos quais o clofibrato foi inicialmente utilizado a partir de 1962. Análogos ao clofibrato foram a seguir introduzidos na prática médica: bezafibrato, etofibrato, fenofibrato e ciprofibrato.

                 Estão indicados quando houver aumento de triglicerídeos endógenos, produzidos e secretados pelo fígado e transportados na circulação pelas VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade). Com exceção dos fenótipos I e IIa, estão indicados no tratamento de pacientes que apresentam os fenótipos IIb, III, IV e V, após confirmada a falha do tratamento dietético.

 

                 Mecanismo de ação

 

                 Apesar de largamente usados, o mecanismo de ação dos fibratos é complexo e ainda não completamente esclarecido. Admite-se como principais ações: menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado; menor síntese hepática de VLDL; estímulo à atividade da lipase lipoprotéica; e aumento da excreção biliar de colesterol hepático. Como resultado final da produção diminuída e depuração aumentada, obtém-se redução variável dos níveis de triglicerídeos (VLDL) circulantes.

Sabe-se que a remoção do colesterol plasmático depende da afinidade das LDL pelo receptor hepático B/E. Um dos efeitos dos fibratos na cascata lipolítica seria a produção de partículas de LDL com maior afinidade por esses receptores, resultando em sua depuração mais efetiva. As LDL constituem uma fração heterogênea quanto ao volume e à densidade das partículas, o que as diferencia também quanto a seu potencial aterogênico, sendo este mais acentuado para as LDL pequenas e densas. Investigações mais recentes demonstram que os fibratos podem alterar a distribuição das sub-frações de LDL, evitando a expressão do fenótipo B (LDL pequenas e densas) em presença das lipoproteínas ricas em triglicerídeos. A menor síntese dessas últimas desvia as sub-frações de LDL para as faixas com partículas maiores e menos densas, que se caracterizam por menor potencial aterogênico.

                 Segundo algumas investigações, os fibratos teriam ação antioxidante, tornando as LDL menos suscetíveis à oxidação "in vitro", como resultado da alteração da composição de ácidos graxos nas partículas de LDL.

                 O efeito dos fibratos no nível plasmático de LDL-colesterol é variável quanto à capacidade de diminuir essa fração. Entretanto, quando o LDL-colesterol plasmático é relativamente baixo, em presença de hipertrigliceridemia, a terapêutica com esses fármacos pode resultar em aumento do LDL-colesterol devido à redução da depuração anormalmente elevada, preexistente, das LDL por via não dependente de receptores.

                 Entre os fatores de risco para doença arterial coronária associados às alterações lipoprotéicas, tem sido destacado o papel da lipemia pós-prandial, que se caracteriza por depuração retardada das lipoproteínas ricas em triglicerídeos, após uma refeição rica em gordura, mesmo que os níveis de triglicerídeos sejam normais após 12 horas de jejum. Essa associação foi verificada em coronariopatas e em seus filhos, jovens e livres de doença aterosclerótica. A administração de fibratos pode reverter essa alteração metabólica, normalizando o tempo de residência no plasma dessas partículas ricas em triglicerídeos.

                 Embora haja relatos descrevendo efeito redutor dos fibratos sobre os níveis de lipoproteína (a), não está esclarecido esse mecanismo de ação.

                 Do ponto de vista metabólico e genético, merece realce o papel desempenhado pelos PPAR(s) ("peroxisome proliferator activated receptors") na tentativa de explicar a ação dos fibratos sobre as lipoproteínas. Os PPAR(s) são fatores de transcrição intranucleares e sua subclasse alfa teria papel fundamental quanto à ação dos fibratos na ativação da lipólise. Os fibratos modulam ainda a expressão genética, inibindo a transcrição de apo CIII e aumentando a de apo AI, apo AII e da lipoproteína lipase. A apo CIII tem ação inibidora sobre a lipase lipoprotéica, favorecendo assim o aumento dos triglicerídeos, e sua expressão constitui fator de risco para doença arterial coronária.

 

                 Efeitos não-lipídicos

 

                 Vários efeitos têm sido descritos, principalmente sobre os fatores que atuam nos mecanismos de coagulação-fibrinólise diretamente envolvidos na doença aterotrombótica. Dentre estes, ressalta-se ação sobre o fibrinogênio, fator VII e sobre o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-I), cujo aumento está associado à diminuição da fibrinólise.

                 A maioria dos fibratos (exceto o genfibrozil) reduz o fibrinogênio e, conseqüentemente, a viscosidade sanguínea.

                 Quanto ao PAI-I, genfibrozil e bezafibrato foram capazes de provocar sua diminuição. Tendo em vista que existe correlação positiva entre triglicerídeos e PAI-I, os fibratos, ao provocar diminuição dos triglicerídeos, propiciam também diminuição do PAI-I.

                 O etofibrato também demonstrou, em pacientes dislipidêmicos, efeitos sobre a hemostasia e a fibrinólise, diminuindo a agregação plaquetária, o fibrinogênio e o PAI-I.

                 O bezafibrato foi capaz de diminuir o fator VII em pacientes dislipidêmicos com ou sem diabete melito, efeito capaz de diminuir o risco coronariano.

                 Algumas investigações demonstraram efeito benéfico dos fibratos (bezafibrato e genfibrozil) sobre a tolerância à glicose, além de facilitar o controle da glicemia em diabéticos não-insulino-dependentes; outras não confirmaram essas observações.

 

                 Propriedades farmacológicas

 

                 São administrados por via oral e absorvidos pelo trato gastrointestinal. A excreção é quase total por via renal, após conjugação com o ácido glicurônico.

                 Deve-se considerar que, embora tenham o mesmo modo de ação farmacológica, os fibratos se distinguem quanto ao pico de concentração máxima, à meia-vida de eliminação e à posologia diária. As formas de liberação prolongada podem compensar a eliminação rápida de alguns fibratos.

Os fibratos se caracterizam por: alto grau de ligação à albumina; metabolização pelo citocromo hepático P 450 (CYP) 3A4; e interação com drogas que também se ligam à albumina e são metabolizadas pelo CYP 3A4. Dentre as interações com outras drogas de uso clínico, devem-se ressaltar: vastatinas, warfarina, ciclosporina, antidiabéticos orais (por exemplo, metiformina, tolbutamida e glibenclamida). Entretanto, o maior potencial de interação concentra-se naqueles fármacos que utilizam a via metabólica do CYP 3A4, como, por exemplo, imidazólicos e eritromicina.

                 A potência de ação, mg por mg, não é a mesma para todos os fibratos, embora os efeitos sobre as lipoproteínas, principalmente as VLDL e as HDL, sejam praticamente superponíveis, desde que a posologia diária utilizada seja a recomendada para cada medicamento.

 

                 Indicações

 

                 Os fibratos estão indicados sempre que houver hipertrigliceridemia endógena, que se caracteriza, do ponto de vista laboratorial, por aumento da trigliceridemia após jejum de 12 horas e conseqüente aumento dos níveis de VLDL-colesterol (colesterol de VLDL). Assim, pacientes que apresentam os fenótipos IIb, III, IV e V incluem-se nessa indicação. Entretanto, o uso dessas drogas deve ser cogitado quando a intervenção dietética falhar ou quando os valores dos triglicerídeos forem muito elevados, havendo risco de pancreatite aguda ou de trombose. Os fibratos não têm ação quando a hipertrigliceridemia for secundária ao aumento isolado de quilomícrons - fenótipo I - de freqüência muito rara.

                 A redução de triglicerídeos conseguida com os fibratos é de aproximadamente 30%, em média. Quanto mais alto o nível inicial de triglicerídeos, maior será a queda relativa com o tratamento farmacológico, podendo alcançar até 60%. A elevação do HDL-colesterol provocada por essa classe de hipolipemiantes é da ordem de 10%.

                 Em pacientes com aumento de LDL-colesterol, os fibratos, em doses convencionais, conseguem diminuir essa fração de modo algo diferenciado: genfibrozil 10%; bezafibrato 15%; etofibrato 15%; ciprofibrato entre 24% e 35%; e fenofibrato 28%. Essas reduções podem depender, para cada droga, da posologia utilizada e da sensibilidade de resposta de cada paciente. Seu uso pode ser útil nos casos de intolerância às vastatinas.

                 Se o nível de LDL-colesterol for relativamente baixo, a correção da alteração metabólica pelos fibratos pode determinar raramente aumento dessa fração.

                 Foi relatada ação dos fibratos sobre valores aumentados de Lp(a), obtendo-se redução de 26% a 39% com bezafibrato e de 25% com genfibrozil.

 

                 Efeitos colaterais

 

                 O tratamento com fibratos pode se associar a efeitos colaterais, destacando-se: dor e/ou fraqueza muscular, distúrbios gastrointestinais, calculose biliar, raramente aumento de transaminases ou CPK, diminuição da libido, erupção cutânea, prurido, cefaléia, e sono alterado. Ocorrem em 5% a 10% dos casos tratados, mas em geral são bem tolerados, sendo excepcional a necessidade de controlar as enzimas hepáticas. Nos raros casos de alteração enzimática, a interrupção do tratamento determina retorno à normalidade. A capacidade litogênica biliar tem sido descrita, mas, na prática, apenas o clofibrato demonstrou associação com esse efeito indesejável. Os fibratos modernos mais usados atualmente parecem isentos desse efeito indesejável, embora se recomende ainda atenção para as manifestações clínicas peculiares às vias biliares. Em caso de anticoagulação oral concomitante, as doses dos anticoagulantes devem ser cuidadosamente ajustadas e eventualmente diminuídas, recomendação válida para todos os fibratos.

                 Recomenda-se também cuidado em pacientes com insuficiência renal, pois os fibratos podem acarretar piora dessa função, caracterizada por aumento de uréia e/ou creatinina séricas.

Dislipidemias - Tratamento Farmacológico - Fibratos

Último update: 01/05/2009

1º Edição deste capítulo: outubro de 2001

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