Dislipidemias - Tratamento Farmacológico - Vastatinas

                 Atorvastatina

                 Nome Comercial: Citalor (Pfizer) comp.10,20, 40 e 80 mg; Lipitor ( Parke-Davis) comp. 10, 20, 40 e 80 mg;

                         Propriedades farmacocinéticas:

                 Absorção - A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam em proporção à dose de atorvastatina. A atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% a 99% em comparação à atorvastatina em solução. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção da droga em aproximadamente 25% e 9% respectivamente, como observado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é similar quando a atorvastatina é administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicamento à noite quando comparada com a administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma quando a droga é administrada a qualquer hora do dia.

                 Distribuição               - O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é igual ou superior a 98%. Uma proporção células vermelhas do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica uma baixa penetração da droga nos eritrócitos.

                 Metabolismo - A atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4, compatível com a ocorrência de elevadas concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após co-administração com eritromicina, um conhecido inibidor desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um fraco inibidor do citocromo P450 3A4. A co-administração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, não se espera que a atorvastatina irá alterar significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4.

                 Excreção A atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile, após metabolismo hepático ou extra-hepático; entretanto, a droga parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos que 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.

                 Contra-Indicações

                 Hipersensibilidade; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando verificar-se altamente improvável a gravidez e quando estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

                 Interações Medicamentosas

                 O risco de miopatia durante o tratamento com outros medicamentos desta classe se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, antifúngicos azólicos ou niacina Antiácidos: A co-administração com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provoca uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina de aproximadamente 35%; entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações. Colestipol: As concentrações plasmáticas de atorvastatina foram reduzidas em aproximadamente 25%. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram co-administrados em comparação à administração isolada de qualquer uma das drogas. Digoxina: A co-administração aumentou a concentração plasmática de steady-state da digoxina em aproximadamente 20%. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados apropriadamente. Eritromicina: conhecido inibidor do citocromo P450 3A4, se mostrou associado a concentrações plasmáticas mais elevadas de atorvastatina. Contraceptivos orais: A co-administração com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinil estradiol aumentou os valores de AUC de noretindrona e etinil estradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando atorvastatina. Estudos de interação com warfarina e cimetidina não evidenciaram quaisquer interações clinicamente significantes.

Uso pediátrico: A experiência no tratamento de crianças é limitada a doses de até 80mg/dia de atorvastatina por 1 ano em 8 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Não foram relatadas quaisquer anormalidades clínicas ou bioquímicas nestes pacientes.

                 Reações Adversas

                 Atorvastatina é geralmente bem tolerado. As reações adversas têm sido geralmente de natureza leve e transitória. Menos que 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos devido a efeitos adversos atribuídos à atorvastatina. Os efeitos adversos mais freqüentes (1% ou mais), em pacientes participando de estudos clínicos controlados foram constipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, cefaléia, náusea, mialgia, astenia, diarréia e insônia. Outros efeitos adversos adicionais relatados em estudos clínicos são: edema angioneurótico, cãibras musculares, miosite, miopatia, parestesia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, anorexia, vômito, alopecia, prurido, erupção cutânea (rash), impotência, hiperglicemia e hipoglicemia.

                 Experiência pós-comercialização: Os eventos adversos que foram relatados após a comercialização da atorvastatina que não estão listados acima e que podem não ter relação causal com a atorvastatina, inclui a rabdomiólise.

                 Posologia

                 A dose inicial usual é de 10mg em dose única diária. A dose pode variar de 10 a 80mg, em dose única diária, podendo ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Hipercolesterolemia primária e hiperlipidemia combinada (mista): A maioria dos pacientes são controlados com 10mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico. O seguinte roteiro de tratamento pode ser utilizado para estabelecer objetivos de tratamento: Hipercolesterolemia familiar homozigótica: Adultos Em um estudo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma redução maior que 15% no LDL-C (18%-45%). Crianças A experiência no tratamento de pacientes pediátricos (com doses de atorvastatina de até 80mg/dia) é limitada.       Insuficiência renal: A insuficiência renal não apresenta qualquer influência nas concentrações plasmáticas da atorvastatina ou na redução de LDL-C; portanto, o ajuste de dose não é necessário.

                 Histórico

 

                 As estatinas são substâncias originárias de culturas de fungos, sendo a primeira substancia dessa família isolada em 1976, de uma cultura de Penicillium citrinum sendo chamada compactina. Esta se revelou excelente inibidora da síntese do colesterol, mas, por sua toxicidade, não reunia condições de uso clínico. Posteriormente, foi isolada a lovastatina da cultura do Aspergillus terreus, com igual propriedade da substância anterior, mas com mínima toxicidade. Desde então foram produzidas várias outras substâncias com fórmulas estruturais semelhantes às acima referidas, todas mostrando efeito inibidor da síntese do colesterol, que recebendo a denominação genérica de vastatinas. Todas as estatinas têm em comum um anel hidronaftaleno. A Pravastatina foi obtida, de cultura dos fungos Nocardia autrophica. A Sinvastatina resultou de pequena modificação na fórmula estrutural da Lovastatina (adição de radical metila). A Fluvastatina, a Atorvastatina e a Cerivastatina são drogas sintéticas. As estatinas sintéticas e a pravastatina são compostos ativos na forma de anéis abertos. A lovastatina e a sinvastatina são pró-drogas, apenas sendo ativas, "in vivo", após metabolizadas para a forma de anel aberto. Essas drogas têm efeitos metabólicos muito semelhantes, ainda que haja entre elas várias diferenças farmacológicas.

                 A cerivastatina foi uma estatina retirada do mercado após seu lançamento comercial na década de 90 devido o fato da complicação de rabdomiólise ser muito mais freqüente que nas demais drogas do grupo, levando a alguns casos de óbito relacionados diretamente com o uso dessa droga. Este efeito era próprio da cerivastatina não sendo relacionado as demais drogas da classe . 

 

                 Propriedades farmacológicas

 

                 As estatinas são absorvidas no intestino e extraídas do sangue na primeira passagem pelo fígado. Nas células hepáticas, são metabolizadas pelo citocromo P450 (3A4) e transformadas em metabólitos ativos e inativos.

                 Todas as estatinas são substâncias com a propriedade comum de inibir a síntese de colesterol endocelular, por competição com a enzima HMG-CoA redutase, impedindo a transformação da HMG-CoA em ácido mevalônico. Ao ocorrer redução intracelular de colesterol, há estímulo à formação de LDL-receptores na membrana da célula. A presença de maior número de LDL-receptores determina maior captação das LDL em circulação, com diminuição de seu nível plasmático. Há também elementos que demonstram que a diminuição da síntese do colesterol leva à menor produção hepática das VLDL, pois esse esteróide é usado na formação dessas partículas.

                 Portanto, as estatinas têm efeito hipolipemiante semelhante, em função do maior catabolismo das LDL e da menor síntese endógena das VLDL. O resultado mais marcante é o de redução das LDL plasmáticas, com menor repercussão sobre a concentração sanguínea das VLDL.

                 Não foram evidenciadas diferenças relevantes na eficácia clínica das várias vastatinas em relação à idade e ao sexo. A lovastatina e a sinvastatina são lipossolúveis, ao passo que as demais vastatinas são hidrossolúveis, particularidade que confere diferenças em relação à passagem pela barreira liquórica.

                 Com exceção da pravastatina, cuja ligação com a albumina plasmática é baixa (45%), as demais vastatinas têm ligação superior a 95%. Embora a essa diferença tenha sido atribuída menor possibilidade de interação com outras drogas, o fato não parece ter relevância clínica.

                 A absorção das estatinas pelo trato gastrointestinal recebe influência da ingestão de alimentos. A absorção intestinal da lovastatina aumenta aproximadamente 50% quando a droga é administrada com alimentos. A biodisponibilidade da pravastatina é diminuída cerca de 30% quando tomada com refeições ricas em gorduras. As demais estatinas não parecem sofrer influência da ingestão alimentar.

                 Em razão do ritmo circadiano da HMG-CoA redutase, determinando maior síntese de colesterol no período noturno, as estatinas devem ser administradas preferencialmente à noite, mas para a atorvastatina não foram observadas diferenças em relação ao período de ingestão.

                 As estatinas têm sua biotransformação por meio de citocromos mitocondriais. A fluvastatina é fundamentalmente metabolizada no fígado via CYP2C9, diferentemente das demais que o são via CYP3A4. Como outras drogas são raramente metabolizadas pela via CYP2C9 há poucas as interações da fluvastatina com outros medicamentos. Inúmeras drogas têm maior afinidade pela CYP3A4, portanto interações são possíveis, como ocorre com a ciclosporina e a eritromicina.

 

                 Efeito hipolipemiante

 

                 Estes medicamentos reduzem o LDL-C de 15% a 55% em adultos. A duplicação das doses acrescenta em média 6% na redução de LDL-C. Reduzem os TG de 7% a 28% e elevam o HDL-C de 2% a 10%. As estatinas reduzem a mortalidade cardiovascular e a incidência de eventos isquêmicos coronários agudos, necessidade de revascularização do miocárdio e AVC.

 

                 Efeitos não-hipolipemiantes

 

                 Tem sido demonstrado que as estatinas reduzem a proliferação e a multiplicação de células musculares lisas, efeito que é dose-dependente. Também, em cultura de macrófagos houve inibição de acúmulo de colesterol intracelular. O efeito está relacionado ao bloqueio da esterificação do colesterol e ao bloqueio da endocitose de lipoproteínas modificadas.

                 Investigações com diferentes estatinas têm demonstrado efeitos sobre fatores da cascata de coagulação, na interação entre plaquetas e fibrinogênio, na modulação de trombos plaquetários. Além disso, há pesquisas evidenciando possível papel antiinflamatório das estatinas e como influenciadoras da oxidação de lipoproteínas (efeito antioxidante). Os dados disponíveis permitem também admitir que elas exercem efeitos diretos sobre a parede arterial (antiinflamatórios e antioxidantes) e possivelmente sobre elementos trombogênicos, independentemente dos efeitos hipolipemiantes.

 

                 Reações adversas

 

                 Os efeitos adversos são raros durante tratamento com estatinas. Os mais graves, como hepatite, miosite e rabdomiólise, são observados ainda mais raramente. No entanto, para identificar possíveis efeitos adversos recomenda-se a dosagem dos níveis basais de creatinofosfoquinase (CK) e de transaminases (especialmente de ALT) e a repetição na primeira reavaliação ou a cada aumento de dose.

                 Formas Farmacêuticas existentes no mercado (segundo DEF 04/05)

 

                 Lovastatina

                 Nome comercial: Mevacor (Merck Sharp & Dohme) comp.10, 20 e 40 mg; Reducol ( Prodome) comp. 20 mg; Lovax (Cellofarm) comp. 10 e 20 mg; Lovasterol (Herald’s do Brasil) comp. 20 e 40 mg; Lovastatina (Novartis) comp. 20mg; Lovastatina (Ranbaxy) comp. 10, 20 e 40 mg.

 

                 Sinvastatina

                 Nome Comercial: Clinfar (Merk) comp. 5 e 10 mg; Cordiron (Diffucap-Chemobras) comp. 5 e 10 mg; Sinvalip (Sigma Pharma) comp. 5, 10 , 20 , 40 e 80 mg;  Sinvascor (Baldacci) comp. 10, 20 e 40mg; Sinvastacor (Hexal) comp. 5, 10 e 20 mg; Sinvastamed (Cimed) comp. 5, 10 e 20 mg; Sinvastatina (Medley) comp. 5, 10, 20 , 40 e 80mg; Sinvastatina (Novartis) comp. 5, 10, 20 e 40 mg; Sinvastatina (Ranbaxy) comp. 5, 10, 20 e 40 mg; Sinvaz (Cellofarm) comp. 5 e 20 mg; Vaslip (Biolab Sanus) comp. 10 e 20 mg; Vastatil (Cifarma) comp. 10, 20 , 40 e 80 mg; Zocor (Merck Sharp & Dohme) comp. 5,10, 20, 40 e 80 mg.

 

                 Pravastatina

                 Nome comercial: Mevalotin (Sankio) comp. 10, 20 e 40 mg;  Pravacol ( Bristol Myers Squibb) comp. 10, 20, 40 mg; Pravastatina sódica (Rambaxy) comp. 10 e 20 mg.

 

                 Fluvastatina

                 Nome comercial: Lescol / Lescol XL (Novartis) comp. 20, 40 e 80 mg

                 Rosuvastatina

                 Nome Comercial: Crestor (Astra Zeneca) comp.10 e 20 mg; Vivacor ( Biosintética) comp. 10, 20 mg.

Último update: 01/05/2009

1º Edição deste capítulo: outubro de 2001

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