Estudos Epidemiológicos Clássicos

 

 

Estudos na prevenção primária

 

 

Estudos na prevenção secundária

 

Abordagem dietética

Lyfe Style Heart Trial 

Lyon Diet Heart Study - LDHS

 

Abordagem farmacológica

Colesterol Lowering Atherosclerosis Study CLAS - I

Colesterol Lowering Atherosclerosis Study CLAS - II

Familial Aterosclerosis Treatment Study FATS  

Monitored Atherosclerosis Regression Study MARS  

Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial CCAIT  

Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries PLAC I 

Regression Growth Evaluation Statin Study - REGRESS

Multicentre Anti-Ateroma Study MAAS  

Scandinavian Simvastatin Survival Study - 4S

Colesterol e Recorrência de Eventos - CARE

BECAIT

LOCAT

Bezafibrate Infarction Prevention Trial - BIP

Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease - LIPID

Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study - LCAS

 

 

                 Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study - CLAS - I - JAMA 1987;257:3233-40 / Circulation 1991;83:438-47

                 Objetivo de determinar se a terapia combinada com colestipol mais niacina produz mudanças clínicas significativas na aterosclerose coronariana, carotídea e femoral e nos enxertos aorto-coronarianos. Estudo randomizado, parcialmente cegado, controlado por placebo e dieta.162 homens, não fumantes ( 80 colestipol, + niacina e 82 placebo), com idades de 40-59 anos, com passado de cirurgia de revascularização miocárdica e com colesterol de jejum de 4.81 – 9.10 mmol/l, foram randomizados entre Colestipol 15 g 2xd e niacina, 3-12g/d (dividido em 3 doses) contra placebo. Dieta para o grupo em tratamento ativo incluía menos do que 125mg de colesterol/d, enquanto a do placebo incluía 250mg de colesterol/d. Aspirina, 325 mg, antes do café nos primeiros 14 dias. Nenhum hipolipemiante exceto as drogas em estudo foram permitidas, bem como anticoagulantes ou drogas antiplaquetárias. Após 2 anos de seguimento houve redução de 26% no colesterol total, 43% de redução no LDC colesterol e 37% de redução no HDL colesterol no grupo de tratamento ativo. Deterioração no status coronariano global foi significantemente menor no grupo ativo (P<0.001). A regressão aterosclerótica ocorreu em 16,2% do grupo colestipol + niacina x 24% no grupo placebo (P= 0.02). A percentagem de pacientes com novas lesões ou mudanças adversas nos enxertos foi significativamente reduzida (P< 0.04 e P< 0.03 respectivamente) no grupo em tratamento. O efeito do tratamento na artéria femoral foi significativo, mas menos evidente do que para as artérias coronárias ou enxertos. Efeitos colaterais gastrointestinais ou cutâneos foram significantemente mais comuns no grupo ativo.

 

                 Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study - II - JAMA 1990;264:3013-7

                 103 homens continuando do estudo CLAS-I. Estudo Randomizado, parcialmente cegado, controlado por placebo e dieta, com seguimento de 4 anos. Tratamento semelhante ao estudo anterior. Em 4 anos, significativamente mais pacientes no grupo do colestipol + niacina mostraram não-progressão (52% x 15%) e regressão (18% x 6%) nas lesões coronarianas nativas do que o grupo placebo. Significativamente menos pacientes tratados com drogas contra os do grupo placebo, desenvolveram novas lesões nas coronárias nativas (14% x 40%, respectivamente), e nos enxertos(16% x 38%, respectivamente). Houve um decréscimo significativo nos efeitos colaterais com o grupo ativo do CLAS-II comparado ao CLAS-I, ainda que estes foram significativamente mais comuns no grupo ativo do que no grupo placebo.

 

                 Familial Atherosclerosis Treatment Study - FATS - New Engl J Med 1990;323:1289-98 / Ann NY Acad Sci 1995;748:407-18

                 Comparou duas estratégias de modificação dos níveis lipídicos com uma abordagem mais tradicional em homens com alto risco de eventos cardiovasculares através da estabilização da aterosclerose coronariana. Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo ( ou controlado por colestipol). 146 homens, idade > 62 anos, com níveis de apolipoproteína elevados e história familiar de doença arterial coronariana foram seguidos por 30 meses. Todos tinham evidência de doença arterial coronariana com uma estenose de no mínimo 50% ou três lesões causando no mínimo estenose de 30%. 120 pacientes completaram os 32-meses do protocolo (46 terapia convencional, 38 lovastatina mais colestipol, 36 niacina mais colestipol). Foram divididos 3 grupos: Grupo 1 - Lovastatina, 20 mg bid (aumentando até 40 mg bid), mais colestipol, 5 g tid por 10 dias e então aumentando até 10 g tid; Grupo 2 - Niacina, 125 mg bid, aumentando gradualmente para 1 g qid em 2 meses, mais colestipol como em (1); Grupo 3 - Terapia convencional com placebo para colestipol e lovastatina (se necessário, o colestipol era administrado no lugar do placebo nestes pacientes). Os níveis de LDL e HDL colesterol mudaram em média de -7% e +5%, respectivamente ( terapia convencional) comparado com -46% e +15% (lovastatina mais colestipol) e -32% e +43% (niacina mais colestipol). Sobre a terapia convencional, 46% dos pacientes tiveram progressão das lesões (e sem regressão) em no mínimo um de nove segmentos coronarianos proximais; enquanto que regressão foi somente de 11%. Com a utilização de lovastatina mais colestipol os achados corresponderam em 21% e 32%, respectivamente; com niacina mais colestipol foram 25% e 39%. Morte, IAM, ou procedimento de revascularização por piora dos sintomas ocorreu em 10 de 52 pacientes na terapia convencional, comparado a 3 de 46 no grupo lovastatina mais colestipol e 2 de 48 recebendo niacina mais colestipol. Muitos efeitos colaterais apareceram em pacientes recebendo drogas redutoras do lipídeos e levaram a interrupção de nove pacientes. O maior benefício terapêutico da terapia intensiva foi prevenir a piora das lesões.

 

                 Monitored Atherosclerosis Regression Study - MARS - Ann Intern Med 1993;119:969-76 / Arterioscler Thromb 1994;14:1906-14 / Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:697-704

                 Avaliou o efeito da lovastatina sobre os achados angiográficos coronarianos em pacientes com doença arterial coronariana. Estudo Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com Seguimento de 0,6 a 2,7 anos ( média de 2,2 anos) em 270 pacientes, com idades entre 37-67 anos, com colesterol total entre 4,92-7,64 mmol/l, submetidos a Dieta redutora de colesterol e lovastatina, 40 mg bid contra placebo. A Lovastatina reduziu o colesterol total em 32%, colesterol LDL em 38% e apolipoproteína B em 26%, e aumentou os níveis de colesterol HDL em 8,5% (p = 0,001). Tanto LDL, como lipoproteína de densidade intermediária e VLDL reduziram-se significativamente, e HDL aumentou com a lovastatina comparada com placebo. Pequenas VLDL e massas HDL3 foram as mais correlacionadas com doença coronariana. O diâmetro percentual da estenose aumentou em 2,2% em pacientes recebendo placebo e em 1,6% em pacientes recebendo lovastatina (p > 0,20). Para lesões maiores do que 50%, o percentual médio do diâmetro da estenose aumentou em 0,9% com placebo e em 4,1% com tratamento com lovastatina (p = 0,005). A lovastatina reduziu significativamente as apoB, apoC-III, apoE, e aumentou levemente a apoA-I. O efeito redutor da lovastatina sobre as lipoproteínas contendo apoB foi devido a uma redução seletiva nas partículas de lipoproteína B ricas em colesterol.

 

                 Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial - CCAIT

                 Estudo duplo-cego, controlado com placebo, envolvendo 331 pacientes com DAC documentada, desde que não submetidos a angioplastia recente ou com quadro instável. O colesterol total dos pacientes estudados estava entre 220 e 300. Hipertrigliceridemia > 500 foi fator de exclusão. O seguimento foi de 24 meses. Foi usada Lovastatina com dose inicial de 20 mg, aumentada até 80 mg/dia, conforme LDLc que tinha como meta o nivel de 130mg/dl. Houve redução do COLt de 21% e de LDLc e 29% no grupo tratado. A progressão angiográfica da placa ateromatosa foi nitidamente menor  no grupo tratado (redução de 0,05mm X 0,09mm do diâmetro mínimo) e em menor numero (6,8% X 11,2% das lesões analisadas). Também diminuiram o número de lesões novas no grupo tratado , mas nesse estudo não foi demonstrada regressão de lesões no grupo tratado. 

 

Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries - PLAC-I

Este estudo foi desenhado para demonstrar os efeitos da pravastatina em pacientes com DAC documentada angiograficamente e dislipidemia de leve a moderada. Conduzido por 36 meses, com doses fixas de Pravastatina de 40mg/dia para todo o grupo estudado, que possuia pelo menos 1 lesão maior que 50%. O tratamento resultou em redução significativa do perfil lipídico (Col-t -19%; LDLc - 28%; HDLc +7%; Triglicerideos -8%) e o tratamento dietético no grupo controle não resultou em alteração significativa. Foi constatada redução da progressão das lesões (0,02mm/ano X 0,04mm/ano). A eficácia foi maior sobre as lesões menores. Houve redução de 60% de eventos fatais e não fatais no grupo tratado.

 

                 Regression Growth Evaluation Statin Study - REGRESS -

                 Can J Cardiol 1992;8:925-32 / Circulation 1995;91:2528~40 / Am J Cardiol 1995;76:40-6C (d)Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30

                

                 Estudo de 2 anos, randomizado, placebo-controlado, projetado para determinar os efeitos da Pravastatina em pacientes com angina pectoris ou DAC documentada. 884 homens (434 placebo, 450 pravastatina), com idade entre 40-70 anos, com isquemia miocárdica comprovada e niveis séricos de colesterol entre 155-310 mg/dl, estando aptos para submeter-se a arteriografia coronariana de rotina foram tratados com Pravastatina, 40 mg uma vez ao dia contra placebo. Recomendação dietética, outros agentes hipolipemiantes não foram permitidos e suspensos no mínimo 6 a 12 semanas antes do inicio do estudo. O diâmetro médio segmentar diminuiu mais no grupo placebo do que no grupo com pravastatina (0.10 mm vs 0.06 mm, p = 0.019). O diâmetro médio de mínimas obstruções diminuiu mais no grupo placebo do que no grupo com pravastatina (0.09 mm vs 0.03 mm, p = 0.001). Ao final do acompanhamento, 89% dos pacientes tratados com pravastatina e 81 dos pacientes tratados com placebo estavam sem novos eventos cardiovasculares (p = 0.002). Níveis lipidicos não se alteraram no grupo placebo, porém diminuiram em 20% (colesterol total), 29% (LDL-colesterol), e 7% (triglicerideos) no grupo pravastatina. HDL-colesterol aumentou 10% no grupo pravastatina. O tratamento associado da pravastatina com um antagonista dos canais de cálcio reduziu a progressão da aterosclerose estabelecida, e também diminuiu significativamente a formação de novas lesões em 50% (p = 0.0026), quando comparado com placebo mais antagonista dos canais de cálcio. Efeitos benéficos dos antagonistas dos canais de cálcio sobre os eventos clinicos não foram observados.

 

                 Multicentre Anti-Ateroma Study MAAS

                

                 Estudo baseado na análise angiográfica de portadores de aterosclerose coronariana documentada. Foram analisados 381 pacientes, separados em grupos em uso de placebo + dieta ou Sinvastatina 20mg/dia + dieta. Os pacientes tinham entre 30 e 67 anos e pelo menos 2 lesões sem oclusão total não submetidos a revascularização. O angiograma de controle foi feito com 48 meses de acompanhamento. Além da melhora do perfil lipídico do grupo com sinvastatina a possibilidade de regressão da placa foi maior e a possibilidade de progressão da placa foi significativamente menor.  

 

                 Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S)

 

                 Duplo cego, randomizado, placebo-controlado, projetado para determinar os efeitos a longo prazo da simvastatina em pacientes com hipercolesterolemia e história pregressa de angina ou IAM.

O Estudo 4S foi realizado em 94 centros médicos de países escandinavos, envolveu 4.444 pacientes coronariopatas (angina de peito ou infarto agudo do miocárdio pregresso), entre 35 e 70 anos (xis = 58 anos), colesterolemia entre 212 mg/dl e 310 mg/dl, seguidos em média por 5,4 anos, submetidos a dieta hipocolesterolêmica (fase I da "American Heart Association") e tratados com placebo (n = 2.223) ou 20-40 mg/dia de sinvastatina (n = 2.221). O grupo tratado exibiu variações de -25%, -35% e +8% para colesterolemia total, LDL-colesterol e HDL-colesterol, respectivamente, acompanhadas por significativas reduções do risco de 30% para a mortalidade total, 42% para mortalidade por doença aterosclerótica coronária, 34% para novos eventos coronários e 37% para procedimentos invasivos. Nos subgrupos de mulheres, idosos, hipertensos, diabéticos e fumantes, também foram observadas significantes reduções dos riscos. Os benefícios começaram a aparecer aos 6 meses e alcançaram significância estatística 18 meses após o início do tratamento. Análise posterior evidenciou diminuição significativa do número de acidentes vasculares cerebrais. Não ocorreram, por ação da sinvastatina, efeitos adversos importantes nem aumento de neoplasias e mortes violentas.

Considerando os eventos coronários maiores (infarto do miocárdio não-fatal e fatal, e morte por doença aterosclerótica coronária), no primeiro ano de investigação, a diferença entre os grupos tratado e placebo foi pequena (131 nos tratados, 151 no placebo). Entretanto, no segundo e no sexto anos de tratamento, o risco de eventos coronários maiores no grupo tratado foi reduzido em 40% e 47%, respectivamente, em relação ao placebo. Reduções de 1 mmol de colesterolemia total ou de LDL-colesterol (38,7 mg/dl), observadas um ano após o início da terapia, associaram-se, respectivamente, a reduções de 22,5% e 27% do risco de eventos maiores; para cada 1% de redução de colesterolemia total ou LDL-colesterol, o risco desses eventos foi reduzido em 1,9% e 1,7%, respectivamente. Embora as conclusões derivem da análise de subgrupos, os dados sugerem que os efeitos benéficos do tratamento são determinados pela magnitude das mudanças no LDL-colesterol e que grandes reduções dessa fração proporcionam reduções no risco de doença aterosclerótica coronária contínuas, mas progressivamente menores. Diminuição da necessidade de procedimentos de revascularização (37%) e de internações hospitalares (34%) contribuiu para um impacto econômico favorável. As repercussões do tratamento sobre a mortalidade mantiveram-se após oito anos de seguimento.

 

                 Colesterol e Recorrência de Eventos (CARE)

 

                 Na investigação Colesterol e Recorrência de Eventos (CARE), foram acompanhados, em 80 centros médicos do Canadá e dos Estados Unidos, durante cinco anos, 3.583 homens e 576 mulheres, com idade entre 21 e 75 anos (média, 59 anos), infarto do miocárdio pregresso, níveis sanguíneos de LDL-colesterol de 115 a 174 mg/dl, colesterolemia total < 240 mg/dl, e triglicerídeos < 350 mg/dl. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 40 mg/dia de pravastatina. Por ação desta, houve reduções de 20% de colesterolemia total, 28% de LDL-colesterol e 14% de triglicerídeos, e aumento de 5% de HDL-colesterol. O grupo tratado exibiu, em relação ao placebo, as seguintes reduções de risco: morte por doença aterosclerótica coronária ou infarto do miocárdio não-fatal, -24%; infarto do miocárdio fatal, -37%; infarto do miocárdio não-fatal, -24%; cirurgia de revascularização, -26%; angioplastia coronária, -22%; e acidente vascular cerebral, -28%. Não foram evidenciadas diferenças significativas em relação à mortalidade total e não-cardiovascular e na freqüência de neoplasias malignas (exceto neoplasia de mama, cuja freqüência no grupo placebo foi muito baixa). Os benefícios ocorreram em homens e mulheres com idade superior ou inferior a 60 anos, fumantes ou não, hipertensos ou não, diabéticos e não-diabéticos, foram mais acentuados quando os níveis basais de LDL-colesterol eram superiores a 125 mg/dl e surgiram também nos primeiros meses de tratamento.

 

                 Estudo BECAIT

                 Drugs Exp Clin Res 1995, 21:105-124 /  Lancet 1996, 347:849-853 /  Eur Heart J 1996, 17 (Sup.F)

 

                 O estudo incluiu 81 homens dislipidêmicos (< 45 anos), que sobreviveram a infarto agudo do miocárdio, tratados com bezafibrato (n = 41) ou com placebo (n = 39), seguidos por 2 a 5 anos. No grupo tratado, comparado ao controle, a redução de LDL-colesterol não foi significante; as diferenças para triglicerídeos (-31%), VLDL-colesterol (-35%), fibrinogênio (-12%) e HDL-colesterol (+9%) foram significantes e associadas a menor progressão (74% "versus" 85%) e maior regressão (21% "versus" 13%). A redução de triglicerídeos e o aumento de HDL-colesterol, conseqüentes ao uso de bezafibrato, influenciaram beneficamente a evolução de doença arterial coronária, mas implicações deste estudo devem ser contidas devido ao pequeno número de pacientes randomizados.

 

                 Estudo LOCAT

                 Control Clin Trials 1997, 18:93-119 / Circulation 1997, 96:2137-2143

 

                 Trata-se do primeiro estudo de prevenção secundária que teve como critérios de inclusão valores baixos de HDL-colesterol. O método foi duplo-cego, com controle cinecoronariográfico; de um total de 395 pacientes masculinos revascularizados com idade abaixo de 70 anos, 197 receberam genfibrozil, 1.200 mg/dia, por um período médio de tratamento de 32 meses. Os valores lipídicos basais (mg/dl) foram: HDL-colesterol < 42,5, colesterol total < 174 e triglicerídeos < 354. As variações lipídicas médias provocadas pelo genfibrozil foram triglicerídeos -36%, colesterol total -5,5% e LDL-colesterol -4,5%, enquanto HDL-colesterol sofreu aumento de 21%. As diferenças referentes a triglicerídeos e HDL-colesterol foram altamente significantes. Ao final da investigação, o grupo tratado apresentou retardo da progressão das lesões ateroscleróticas coronárias, bem como da formação de lesões nos enxertos vasculares. Entretanto, o grupo que recebeu droga ativa apresentou maior incidência de efeitos colaterais digestivos e alterações enzimáticas hepáticas, que regrediram após interrupção da terapêutica.

                 Tal como no estudo BECAIT, o LOCAT vem reforçar a hipótese de um possível efeito benéfico dos fibratos sobre as lipoproteínas ricas em triglicerídeos, que, associado ao aumento de HDL-colesterol, reflete a melhora do transporte reverso do colesterol.

 

                  Estudo BIP

                 Am J Cardiol l993;71:909-15 / J Clin Epidemiol 1995;48:757-65 / Circulation 2000; 102: 21-7

 

                 Incluiu 3.090 portadores de doença arterial coronária, de ambos os sexos, entre 45 e 74 anos, com perfil lipídico moderadamente alterado (colesterol total 180 a 250 mg/dl, HDL-colesterol < 45 mg/dl, triglicerídeos < 300 mg/dl, LDL-colesterol < 180 mg/dl). Os pacientessão tratados com bezafibrato (retard, 400 mg/dia) tiveram um seguimento mínimo de 5 anos (média, 6,25 anos). 

Objetivo: Determinar se a elevação do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e a redução dos triglicerídios pode reverter o risco de eventos coronarianos (fatais e não fatais) atribuíveis à aterosclerose das artérias coronárias

                 Delineamento Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo , multicêntrico.

                 Resultados: O desfecho primário de IAM fatal e não fatal ou morte súbita ocorreu em 13,6% dos pacientes que estavam em uso de bezafibrato e 15% no grupo placebo (p=0,26). Foi verificado que um subgrupo com triglicerídeos superior a 200mg/dl, houve uma significativa redução no desfecho primário (p=0,02).

 

                 Intervenção a Longo Prazo com Pravastatina na Doença Isquêmica - LIPID

                 Am J Cardiol 1995;76:474-9 / N Engl J Med 1998; 339: 1349-57

 

                 O estudo LIPID foi realizado em 87 centros da Nova Zelândia e Austrália, tendo sido acompanhados, durante seis anos. Teve como objetivo determinar se o tratamento com pravastatina reduziria a mortalidade coronariana e morbidade em pacientes com história de IAM ou angina pectoris instável e um nível de colesterol de 4,0-7,0 mmol/l. Delineamento randomizado, duplo-cego controlado por placebo. 9014 pacientes com idades entre 31-75 anos (1511 mulheres e 7503 homens), incluindo 5754 pós-IAM e 3260 pós-angina instável foram randomizados entre um Regime Tratamento com Pravastatina, 40 mg VO ou placebo em dose diária noturna. Após o seguimento mínimo de 5 anos (médio de 6,1 anos) a taxa de mortalidade foi de 14,1% no grupo placebo e 11% no grupo pravastatina (p<0,001). A taxa de mortalidade cardíaca foi de 8,3% e 6,4% respectivamente. Houve reduções correspondentes também nos desfechos de IAM e revascularização (23% de redução do risco de eventos coronários fatais e não-fatais, 24% de revascularização miocárdica, 20% de acidentes vasculares cerebrais, e 29% de infarto do miocárdio não-fatal).

 

                 Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study - LCAS

                 Am J Cardiol 1994;73:42D-9D / Circulation 1996;94(suppl I):597

 

                 Avaliou o efeito de fluvastatina sobre a progressão de doença arterial coronária em pacientes com hiperlipidemia leve a moderada. Estudo Randomizado, cegado, controlado por placebo. Seguimento de 2,5 anos. 429 pacientes com pelo menos uma estenose arterial coronária de 30-75% não tratada por ACTP, e colesterol LDL entre 115 e 190 mg/dl foram randomizados entre Fluvastatina, 20 mg bid, ou placebo. Para assegurar que pacientes do grupo placebo receberiam cuidados adequados, colestiramina foi associada a todos os pacientes em cujo colesterol LDL persistisse 160 mg/dl ou mais após 10 semanas de dieta passo 1 da AHA antes da randomização. A fluvastatina após 10 semanas reduziu o colesterol total em 26,5%, o colesterol LDL em 26,5% e os triglicerídeos em 10,1%, e aumentou o colesterol de lipoproteínas de alta densidade em 5,5%. O diâmetro luminal mínimo médio aumentou em 0,100 mm em pacientes recebendo fluvastatina (p > 0.0051). Houve uma redução de 32,8% (20 vs 31) de qualquer evento cardíaco ou de qualquer evento fatal nos grupos da monoterapia.

 

Dislipidemias - Principais Estudos de Prevenção Secundária

Último update: 01/05/2009

1º Edição deste capítulo: outubro de 2001

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